Levetiracetam and lamotrigine effects as mono- and polytherapy on bone mineral density in epileptic patients / Efeitos do levetiracetam e lamotrigina, em mono e politerapia, na densidade mineral óssea de pacientes epilépticos

ABSTRACT The purpose of this study was to determine the effect of lamotrigine (LTG) and levetiracetam (LEV) as mono- and polytherapy on biochemical markers of bone turnover and bone mineral density in Egyptian adult patients with epilepsy. Methods Forty-eight patients were divided into four groups: two received monotherapy of either LTG or LEV, and the other two groups received polytherapy comprising (valproate [VPA] + LTG or VPA + LEV). Thirty matched healthy participants were included in the study. Participants completed a nutritional and physical activity questionnaire. Biochemical markers of bone and mineral metabolism and bone mineral density of the lumbar spine were measured at baseline and at six months. Results In the LEV monotherapy group, the bone formation markers showed a significant decrease in serum alkaline phosphatase and serum osteocalcin levels while the bone resorption marker showed a significant increase in urinary deoxypyridinoline levels. After six months of treatment, bone mineral density showed a significant decrease in all treated groups, while among monotherapy groups, this significant decrease was more prevalent in the LEV monotherapy group compared with the LTG monotherapy group. Furthermore, there was significant negative correlation between urinary deoxypyridinoline levels and bone mineral density in the LEV monotherapy group. Conclusion Using new generation antiepileptics, LEV monotherapies and polytherapy showed harmful effects on bone but LTG did not.

RESUMO O objetivo deste estudo foi determinar o efeito da lamotrigina (LTG) e levetiracetam (LEV) como mono e politerapia em marcadores bioquímicos de remodelação óssea e densidade mineral óssea em pacientes adultos egípcios com epilepsia. Métodos Quarenta e oito pacientes foram divididos em quatro grupos: dois grupos receberam monoterapia de LTG ou LEV e os outros dois grupos receberam politerapia (valproato [VPA] + LTG ou VPA + LEV). Trinta participantes saudáveis controle foram incluídos no estudo. Os participantes preencheram um questionário nutricional e de atividade física. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo e mineral e densidade mineral óssea da coluna lombar foram medidos no início e aos seis meses. Resultados No grupo de monoterapia LEV, os marcadores de formação óssea mostraram uma diminuição significativa nos níveis séricos de fosfatase alcalina e osteocalcina sérica, enquanto o marcador de reabsorção óssea mostrou um aumento significativo nos níveis de desoxipiridinolina urinária. Após seis meses de tratamento, a densidade mineral óssea mostrou uma diminuição significativa em todos os grupos tratados, enquanto entre os grupos de monoterapia, esta diminuição significativa foi mais prevalente no grupo de monoterapia LEV em comparação com o grupo de monoterapia LTG. Além disso, houve correlação negativa significativa entre os níveis de desoxipiridinolina urinária e densidade mineral óssea no grupo de monoterapia LEV. Conclusão Utilizando antiepilépticos de nova geração, as monoterapias LEV e a politerapia mostraram efeitos prejudiciais no osso, mas a LTG não.

Levetiracetam para o tratamento da epilepsia / Levetiracetam for the treatment of epilepsy

CONTEXTO: A epilepsia é uma desordem crônica neurológica prevalente, caracterizada por sinais e sintomas característicos (crises convulsivas) associados a descargas elétricas cerebrais anormais. O tratamento da epilepsia geralmente inclui o uso contínuo em longo prazo de medicamentos com efeito anticonvulsivante. No eixo topográfico, as epilepsias são separadas em generalizadas e focais. Este relatório foi elaborado como parte da conduta de revisão do PCDT de epilepsia e tem por objetivo avaliar as evidências de eficácia e segurança do levetiracetam no tratamento de epilepsia focal e generalizada, a fim de embasar a avaliação da CONITEC a respeito de sua incorporação na versão atualizada do PCDT. TECNOLOGIA: levetiracetam (Keppra®). INDICAÇÃO: Tratamento da epilepsia focal e generalizada. PERGUNTA: O uso do levetiracetam em monoterapia ou e em terapia de adição no tratamento de crianças ou adultos com epilepsia, crises focais (parciais) ou generalizadas, é eficaz, seguro e custo-efetivo, comparativamente ao tratamento ativo (antiepilépticos de primeira ou segunda linha previstos no PCDT de epilepsia) ou placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: há evidências de superioridade do levetiracetam em comparação ao placebo, em terapia de adição, para o tratamento de crises focais e primariamente generalizada em crianças e adultos que não responderam à monoterapia, com magnitude de efeito pequena a moderada, com taxas de resposta maiores entre crianças. Não foram estudados efeitos adversos em longo prazo. Não foi possível estabelecer a relação de eficácia comparativa em relação a outros agentes potencialmente úteis após falha de agentes de segunda linha no tratamento de adição da epilepsia refratária. Mais estudos são necessários para estabelecer sua eficácia em monoterapia. O nível de evidência é muito baixo, pois se trata de ensaios clínicos abertos, com pequeno número de pacientes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário da incorporação do levetiracetam será superior à R$ 29 milhões de reais no primeiro ano, considerando um cenário base onde a assumiu-se que a dose média por paciente seria de 2000mg por dia. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Há evidências de eficácia e segurança para a utilização do levetiracetam em terapia de adição para tratamento de pacientes com epilepsia focal e epilepsia primariamente generalizada em adultos e crianças com mais de 6 anos (12 anos para crises tônico-clônico generalizadas) que não responderam à monoterapia com anticonvulsivante de primeira linha conforme previsto no PCDT de epilepsia. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 57ª reunião ordinária do plenário realizada nos dias 05 e 06 de julho de 2017, recomendaram por unanimidade a ampliação de uso do levetiracetam para o tratamento da epilepsia conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 272/2017. DECISÃO: Incorporado levetiracetam para o tratamento da epilepsia segundo Portaria SCTIE/MS nº 56, DE 1º DE DEZEMBRO DE 2017.(AU)

Levetiracetam para o tratamento de convulsões em pacientes com microcefalia / Levetiracetam for the treatment of seizures in patients with microcephaly

CONTEXTO: A infecção decorrente do Zika vírus vem apresentando possíveis complicações nos pacientes acometidos pela doença desde sua chegada ao Brasil. O Zika possui sintomas semelhantes aos outros flavivírus prevalentes no país, sendo transmitido pelo mesmo mosquito (Aedes aegypti). A doença tem sido associada ao desenvolvimento de microcefalia e alterações neurológicas em filhos de mulheres que tiveram contato com o vírus durante a gravidez, destacando-se relatos de episódios convulsivos. O SUS fornece medicamentos anticonvulsivantes para outras doenças com sintomas de convulsão, como a epilepsia. TECNOLOGIA: LEVETIRACETAM (KEPPRA®). INDICAÇÃO: CONVULSÕES EM PACIENTES PEDIÁTRICOS. PERGUNTA 1: O levetiracetam, em comparação aos tratamentos anticonvulsivantes disponíveis no SUS, é eficaz, efetivo e seguro no controle de convulsões em pacientes com microcefalia? PERGUNTA 2: O Levetiracetam, em comparação aos tratamentos anticonvulsivantes disponibilizados pelo SUS, é eficaz, efetivo e seguro no tratamento de convulsões em pacientes pediátricos com epilepsia? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi elaborado um Parecer Técnico-Científico seguindo as Diretrizes do Ministério da Saúde. Após duas buscas contemplando os desfechos em questão, foram incluídos três estudos, sendo que dois deles comparavam o levetiracetam com carbamazepina e o último com o ácido valpróico. A análise do risco de viés evidenciou estudos com qualidade moderada. A avaliação conjunta dos estudos não demonstrou eficácia ou efetividade superior do levetiracetam em comparação aos anticonvulsivantes já padronizados pelo SUS. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O custo incremental total estimado para o tratamento com levetiracetam na população pediátrica, com peso médio de 10 kg, foi de R$1.682.535,63 em cinco anos. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O levetiracetam foi incorporado como terapia adjuvante pela agência Inglesa e Escocesa. Pela agência do Canadá, existe o uso em primeira linha em algumas províncias ou em situações especiais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foram realizadas duas buscas para atender ao demandante, a Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco. Na primeira, não foi recuperado nenhum estudo e na segunda busca foram recuperados três estudos. Em nenhuma das publicações analisadas foram encontradas evidências da superioridade do Levetiracetam em comparação com a carbamazepina ou o ácido valpróico. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC, presentes na 57ª reunião ordinária, realizada nos dias 5 e 6 de julho de 2017, deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação de uso do medicamento levetiracetam para o tratamento de convulsões em pacientes com microcefalia decorrente de infecção pelo vírus zika. Foi assinado o Registro de Deliberação nº nº 271/2017. DECISÃO: Incorporado levetiracetam para o tratamento de convulsões em pacientes com microcefalia segundo Portaria SCTIE/MS nº 38, DE 31 DE AGOSTO DE 2017.(AU)

Levetiracetam como terapia adjuvante em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil resistentes à monoterapia / Levetiracetam as adjuvant therapy in patients with juvenile myoclonic epilepsy resistant to monotherapy

CONTEXTO: A epilepsia é uma doença cerebral crônica caracterizada pela recorrência de crises epilépticas não provocadas. Conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) vigente do Ministério da Saúde (MS), o tratamento disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) inclui os agentes antiepilépticos fenobarbital, fenitoína, primidona, topiramato, lamotrigina, carbamazepina e valproato de sódio. As epilepsias idiopáticas generalizadas são classificadas como síndromes epilépticas. A EMJ é a mais comum dentre as síndromes da adolescência e uma das mais frequentemente diagnosticadas. A maioria dos pacientes com EMJ apresentam bom controle do quadro clínico com a utilização do valproato de sódio em monoterapia, mas na falha ou impossibilidade de seu uso, fármacos como a lamotrigina e o levetiracetam podem ser utilizados. TECNOLOGIA: levetiracetam (Keppra®). INDICAÇÃO: Terapia adjuvante, ou seja em associação com o valproato de sódio, em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) resistentes à monoterapia. PERGUNTA: O uso do levetiracetam em regime de terapia adjuvante, é eficaz, seguro e custoefetivo em relação à continuação da monoterapia em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil, resistentes a outros agentess antiepilépticos na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência da utilização do levetiracetam associado à tratamento prévio com um agente antiepiléptico para o tratamento da EMJ é baseada em um ensaio clínico duplo-cego que apresentou redução significante de 50% no número de dias por semana com crises convulsivas s (OR = 4,77; IC 95% 2,12 ­ 10,77; p<0,0001 e um maior número de pacientes, que receberam levetiracetam, apresentaram ausência total de crises durante o tratamento (16,7% dos pacientes, p = 0,03, vs 3,3 % do grupo que recebeu placebo). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-efetividade comparando a monoterapia com ácido valpróico ao tratamento adjuvante do levetiracetam (associado) ao ácido valpróico. Foi elaborado um modelo baseado primeiramente em uma árvore de decisão, seguido por um modelo de Markov. No caso-base a razão de custo-utilidade incremental (RCUI) foi de R$ 58.294 por ano de vida ajustada pela qualidade, que na análise de sensibilidade univariada variou entre R$ 22.119 e R$ 80.359. Avaliação de Impacto Orçamentário: Conforme as estimativas feitas pelo demandante o impacto orçamentário será de aproximadamente R$ 1,58 milhão no primeiro ano e de R$ 43,6 milhões nos primeiros 5 anos após a incorporação. Na análise de sensibilidade realizada o impacto orçamentário para os próximos 5 anos variou entre R$ 14,5 e R$ 87,3 milhões. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: o levetiracetam é utilizado em terapia adjuvante para o tratamento de crises mioclônicas em agências como o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) e Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), de acordo com condições estabelecidas Discussão: A evidência do tratamento com levetiracetam em pacientes resistentes à monoterapia padrão, associado ao medicamento já utilizado, ocasionou em redução significante de pelo menos 50% no número de dias por semana com crises convulsivas e um maior número de pacientes apresentaram ausência total de crises convulsivas durante seu período de seguimento. Porém trata-se de evidência indireta e de baixa qualidade. Os estudos para essa indicação da tecnologia são escassos e há baixa probabilidade de novos estudos serem realizados. A avaliação econômica foi custo-efetiva na adição do levetiracetam ao medicamento previamente utilizado em monoterapia, em pacientes resistentes, com um impacto orçamentário de até R$ 87,3 milhões em 5 anos, de acordo com a análise de sensibilidade. A secretaria executiva da CONITEC estimou o número de pacientes, que considera mais adequada para o cálculo, que foi 7,8% maior que a população considerada na análise do demandante, o que levaria a um impacto orçamentário ainda maior. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: A CONITEC em sua 54ª reunião no dia 06 de abril de 2017, recomendou preliminarmente a incorporação no SUS do levetiracetam como terapia adjuvante em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil resistentes à monoterapia, condicionada à redução de preço e consonância com a atualização do PCDT de Epilepsia. Consulta pública: Foi realizada a Consulta Pública nº 22/2017, entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017 e recebeu 105 contribuições, sendo 88 sobre experiência ou opinião e 17 técnicocientíficas. Todas as contribuições foram avaliadas quantitativamente e qualitativamente. Seu conteúdo não trouxe novas evidências e informações que pudessem modificar a recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião ordinária do plenário do dia 07/06/2017 deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação do levetiracetam para pacientes com epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) resistentes à monoterapia, associando-o ao medicamento já utilizado, condicionado à negociação de preço e conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 264/2017.(AU)

Encefalitis límbica por anticuerpos anticanales de potasio dependientes de voltaje: caso clínico / Limbic encephalitis associated to voltage dependent potassium channel antibodies: report of one case

Limbic encephalitis (LE) can be associated to cancer, viral infection or be idiopathic. One form is associated to voltage dependent potassium channel (VKC) antibodies. The clinical presentation includes impairment of consciousness, amnesia and temporal lobe seizures; typical abnormalities are also found in brain magnetic resonance. We report a 68 year-old male who had LE associated to VKC antibodies. The patient was treated with steroids with a partial response. At the moment of the report he is asymptomatic and continues with prednisone treatment.

Papel de la monoterapia con nuevos fármacos antiepilépticos en el tratamiento de la epilepsia infantil / Role of monotherapy with new antiepileptic drugs in the treatment of childhood epilepsy

En este trabajo se revisa la información actual sobre el uso de los nuevos fármacos antiepilépticos (FAEs) en monoterapia en niños, resaltando nuestra experiencia personal. Específicamente, se incluyen los siguientes FAEs: lamotrigina (Lamictal®), topiramato (Topamax®), zonisamida (Zonegran®), levetiracetam (Keppra®), y oxcarbacepina (Trileptal®). Todos estos FAEs tienen un amplio espectro de acción en el tratamiento de crisis epilépticas parciales y generalizadas, excepto la oxcarbacepina, que es eficaz exclusivamente en crisis parciales. No está claro si la monoterapia con estos FAEs, en comparación con los FAEs clásicos (fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, valproato sódico), proporciona una mayor eficacia y/o causa menos efectos secundarios y, si por lo tanto, mejora significativamente la calidad de vida de los niños con epilepsia. Se necesitan más estudios para poder contestar estas preguntas.

In this paper we review the current information regarding the use of new antiepileptic drugs (AEDs) used as monotherapy in children. We specifically include the following AEDs: lamotrigine (Lamictal®), topiramate (Topamax®), zonisamide (Zonegran®), levetiracetam (Keppra®), and oxcarbazepine (Trileptal®). All of these AEDs have a broad spectrum of action in the treatment of partial and generalized seizures, except Oxcarbazepine, which is effective only in partial seizures. It is unclear whether or not monotherapy with the new AEDs offers higher efficacy and/or lower side effects compared to classic AEDs (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, or valproate) thereby significantly improving the quality of life in children with epilepsy. More studies are needed to answer these questions.

clinical overview of the new antiepileptic drugs

Over the past decade, several new antiepileptic drugs [AEDs] have become available including Gabapentin, Lamotrigine, Topiramate, Tiagabine, Oxcarbazepine, Levetiracetam, Zonisamide, Vigabatrin and Felbamate. These drugs had proved their efficacy in various types of seizures. Lamotrigine and Topiramate were suggeseted as effective for use as monotherapy for generalized seizures, and Topiramate, Lamotrigine, Oxcarbazepine and Gabapentin for partial onset seizures, and Vigabatrin for infantile spasms. All the new anti-epileptic drugs are also effective as add-on therapy for partial seizures without or with secondary generalization. This article briefly reviews the pharmacodynamics of the new antiepileptic drugs to provide information that physicians in the Kingdom particularly non-epileptologists for rational choice and judicious use of these agents